Hikâye, Magneto'nun plastik bir hücreye hapsedilmesinin ardından birkaç ay sonrasında başlar. X-Men ekibi, mutantları ve insanları bir araya getirmeye çalışan Profesör Charles Xavier'ın liderliğinde bir arada yaşamayı denemektedir. Ancak bu deneme sırasında, Beyaz Saray'a yapılan bir suikast girişimi tüm dünyayı sarsar. Suikast girişimini gerçekleştiren mutant Nightcrawler'dır. Ancak onun bu eylemi, mutantlara yönelik daha fazla düşmanlık yaratır ve hükümetin mutant karşıtı önlemlerini hızlandırır. Bu olaylar sırasında Wolverine, kendi geçmişini ve kim olduğunu keşfetmeye karar verir. Diğer yandan, bilim adamı William Stryker, Profesör X'in gizli okulunu keşfeder.